ABSTRACT
La ovariectomía y la inmovilización en ratas, han demostrado ser modelos útiles de osteopenia y se considera que imitan algunos aspectos de la osteoporosis humana asociada a déficit de hormonas ováricas y ausencia de uso mecánico del hueso. La administración de Pamidronato (APD)* y Olpadronato (OLPA)*, un nuevo aminobisfosfonato dimetilado, resultó eficaz para prevenir, con esquemas orales contínuos (APD: 8 y OLPA: 0.8 mg/kg/dfa) o intravenosos intermitentes (APD: 1.25 y OLPA: 0.075 mg/kg cada 15 días), la pérdida ósea trabecular mediada por inmovilización (ciaticectomía unilateral), por defecto en la secreción de estrógenos (ovariectomía bilateral) o por ambas, sin manifestaciones de deterioro de la masa ósea cortical. En un modelo de osteopenia por deprivación estrogénica pre-establecida, OLPA evitó la progresión de la pTrdida ósea (0,15 mg/kg i.v. cada 15 días) y restauró (0,30 - 0,60 mg/kg i.v. cada 15 días) la densidad mineral ósea (trabecular y compacta) afectada. La diferente acción de OLPA y APD sobre hueso trabecular y compacto parece acompañar la diferente respuesta de éstos frente a los estímulos negativos: las mejores respuestas fueron mßs evidentes en las regiones trabeculares, más lábiles. OLPA presentó similar eficacia y una potencia 5 a 10 veces superior cuando se lo comparó con APD. Posee un elevado margen de seguridad. En consecuencia, puede considerárselo en posición ventajosa para su uso en aquellas patologías óseas que resulten beneficiadas con el empleo de bisfosfonatos.
Subject(s)
Rats , Animals , Female , Bone and Bones/drug effects , Bone Density/drug effects , Bone Diseases, Metabolic/drug therapy , Diphosphonates/pharmacology , Analysis of Variance , Bone and Bones/metabolism , Bone Diseases, Metabolic/metabolism , Disease Models, Animal , Ovariectomy , Rats, Wistar , Sciatic Nerve/surgeryABSTRACT
Los bisfosfonatos regulan el recambio óseo por inhibición de la reabsorción óssea osteoclástica. Sus características farmacodinémicas y farmacocinéticas les confieren un particular perfil fármaco-toxicológico, determinado en gran parte por su alto grado de especialidad escasa o nula distribución en tejidos blandos, fuerte afinidad por tejidos calcificados. Los estudios de toxicología preclínica, cuyo objetivo principal es localizar el o los órganos blanco de toxicidad y estimar el margen de seguridad de un "candidato a agente terapéutico" en animales de experimentación, permiten extraer conclusiones generales que, en el caso de los bisfosfonatos, se avalan con resultados propios y obtenidos en la literatura. Se consideran distintos integrantes de este grupo farmacológico: Alendronato, Clodronato, Etidronato, Olpadronato, Pamidronato. En general, deben administrarse dosis muy altas de bisfosfonatos para la observación, en grado e incidencia variable, de efectos tóxicos extraesqueléticos: reacción local, hipocalcemia- y sus consecuencias sobre el sistema cardiovascular y la posibilidad de tetania-, afectación de las estructuras dentarias y disfunción renal. La mayoría de estos efectos pueden atribuirse a la escasa solubilidad en fluídos biológicos, a la formación de complejos con el ión calcio, a su potente efecto inhibitorio de la reabsorción ósea endógena o inducida y a su principal vía de excreción. Otros efectos tóxicos (oculares, pulmonares, hepáticos), pueden relacionarse con excesivas dosis reiteradas. Si se considera la cantidad total de Olpadronato administrada a distintas especies animales en estudios toxicológicos y en modelos experimentales farmacodinámicos (osteopenias por deprivación estrogénica e inmovilización, hipercalcemia inducida por retinoides), se puede estimar un margen de seguridad de 200-300:1 entre las dosis "tóxicas" y "farmacológicas". Si las dosis tóxicas en animales se relacionan con las máximas propuestas para humanos, la relación asciende a 300 - 1000:1 dependiendo de la patología y la vía de administración consideradas. Con respecto a su efecto óseo, los datos experimentales con los nuevos bisfosfonatos sugieren un marcado alejamiento entre dosis activas farmacológicamente y aquellas que producen defectos en la mineralización ósea. La exagerada inhibición del remodelamiento óseo, producto del empleo de altas dosis en animales normales, es la natural consecuencia del efecto farmacológico de este tipo de compuestos. ...